Numerosi reperti archeologici testimoniano che il territorio comunale era già abitato fin dall’epoca romana. La vicinanza alla città di Padova ed alla Via Gallica, importante arteria di comunicazione tra Torino e Padova, insieme con la fertilità dei terreni percorsi dal Medoacus (l‘attuale Bacchiglione), rendevano il territorio ambita sede di stanziamento. Le frazioni di Arlesega e Lissaro risalgono altresì all’epoca romana. La prima era sostanzialmente una cittadella fortificata, distrutta dalle incursioni barbariche e poi ricostruita nel medioevo, la seconda costituisce l’abitato di maggior importanza, infatti fu la sede della pieve suffraganea, rivendicata dal Vescovo di Padova, almeno dal 1077.

Durante la Tarda Antichità e l’Alto Medioevo il territorio di Mestrino fu colpito da tragici avvenimenti. Verso la fine del IV secolo il terremoto che devastò tutta l’Italia Settentrionale non risparmiò il territorio di Mestrino; nel VI secolo l’inclemenza del clima causò miseria e carestia e, qualche decennio più tardi, si verificò un periodo di piogge abbondanti, in seguito al quale molti fiumi andarono in piena, strariparono e inondarono le campagne del territorio distruggendo tutte le coltivazioni. Ne seguì un lungo periodo di fame e pestilenza, da cui gli antichi mestrinesi si risollevarono solo con l’arrivo in città dei frati benedettini, che iniziarono la bonifica del territorio. I monaci benedettini prima e le monache poi gestirono l’Ospizio di Mestrino fino al 1384, quando un terribile incendio distrusse il loro monastero e le costrinse a rifugiarsi a Padova. Nel frattempo Mestrino, già da tempo conteso tra Padovani e Vicentini per la posizione strategica sulla Via Gallica, aveva conosciuto un periodo di saccheggi e distruzioni terminato con l’avvento dei Carraresi, signori di Padova, che erano andati al governo dopo la caduta del tiranno Ezzelino da Romano. Il periodo carrarese segnò pace e prosperità per il territorio mestrinese, infatti i nuovi signori favorirono i traffici e l’agricoltura.

Con l’avvento della Repubblica Veneta il benessere del territorio aumentò, in quanto vennero ancor più incrementati i commerci ed i patrizi veneziani cominciarono ad investire nell’attività fondiaria, che consideravano un ottima fonte di guadagno e di prestigio sociale. Venne così potenziata l’agricoltura con l’introduzione di nuove colture e vennero costruite delle ville padronali (Villa Leguazza a Lissaro e Villa Raffaella ad Arlesega) stupende che ancora oggi possiamo ammirare. Durante la dominazione veneziana, tuttavia, la fame e la carestia rimasero sempre in agguato soprattutto per i contadini che non godevano di molto benessere e ed erano soggetti a tasse molto pesanti; non dimentichiamo poi le epidemie di peste e di pellagra che segnarono l’epoca.

Nel 1796, con l’arrivo a Padova di Napoleone, si ebbe un altro periodo di saccheggi e distruzione che si concluse con l’annessione definitiva del Veneto all’Austria nel 1815. Il governo asburgico ridusse le tasse e promosse lo sviluppo economico ma fu osteggiato dalla popolazione. Anche Mestrino, quindi, partecipò ai moti antiaustriaci e molti dei suoi abitanti aderirono alla locale società segreta dei “masenini”; le contromisure furono molto severe e gli animi si indurirono molto di più dopo l’infelice episodio repubblicano di Daniele Manin a Venezia. Alla tensione politica si aggiunsero la carestia e le epidemie di colera e di vaiolo, che stremarono la popolazione di quell’epoca. La successiva adesione al Regno d’Italia, accolta con un grande entusiasmo iniziale, non risolse in realtà i molteplici problemi che si erano accumulati nel corso dei decenni precedenti. Tra l’Ottocento e il Novecento, infatti, furono in molti coloro che scelsero di emigrare all’estero per cercare fortuna.

La prima metà del ventesimo secolo fu caratterizzata dalle due guerre mondiali, che videro il sacrificio sui campi di battaglia di molti giovani del territorio e la devastazione dei bombardamenti.

La ricostruzione del secondo dopoguerra innescò un periodo di fiorente sviluppo economico che portò Mestrino ad evolversi da semplice centro agricolo a sede di fiorenti attività economiche e commerciali, come lo conosciamo oggi.