E' un ameno, paese posto sulla strada che da Padova conduceva Vicenza. Deve essere di origine assai antica, perché nel suo sottosuolo si trovarono numerosi vasi vinari di terracotta usati dagli agricoltori fin dai tempi romani.
Ma più importante fu la scoperta nel suo suolo di una lapide latina, interpretata dal nostro illustre abate Giuseppe Furlanetto che fu professore di latino nel Seminario nella prima metà del secolo scorso.

Questa lapide, ora al nostro Museo, parla di un Caio Acilio Severo, liberto (schiavo liberato) di un altro Caio Acilio, il quale ordinava la erezione di un sepolcro per sé, per sua, madre Acilia Seconda pure liberta di Caio Acilio, e per Plozia Donata Iiberta di Lucio Plozio e moglie di Severo. Così resta provato che quel luogo era un centro abitato anche ai tempi romani. Notizie del paese si hanno anche in documenti dell'anno 1100 perché colà esisteva un chiesa di San Silvestro con unito un monastero che venne distrutto da un incendio nel 1384.

Per la sua posizione Mestrino ebbe a soffrire numerosi danni nelle guerre che ebbero a sostenere la Repubblica Padovana ed i Carraresi tra il 1200 e il 1400. Sotto la Serenissima ed anche nella prima metà del secolo scorso, Mestrino era un centro commerciale d'importanza, in grazia al grande passaggio di persone, carrozze e merci che transitavano lungo la grande strada tra Padova e Vicenza.

Fu perciò che colà i fratelli Domenico e Francesco Beggio innalzarono quel grande porticato sostenuto da gigantesche colonne, con albergo e stallaggio, edificio che ancora esiste e serve allo stesso uso. Ma quando nel 1845 venne attivato il tratto di ferrovia Padova - Vicenza, cessò il gran traffico di Mestrino ed il paese andò perdendo d'importanza, pur rimanendo sempre vivace e con un discreto commercio agricolo che mantiene tuttora.